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2019-07-15浏览量:1671

『公海赌船网址成果展』抑郁,原来是肠道菌群在作怪!

研究表明,患有抑郁症的人,以及患有抑郁症和慢性压力的动物模型的肠道菌群都有显著变化。本研究利用粪菌移植(FMT)方法,分别移植暴露于慢性不可预测的轻度应激小鼠和对照小鼠的肠道菌群,至抗生素混合物处理后的无菌小鼠中,进一步探究肠道菌群的改变是否是焦虑样和抑郁样行为的决定性因素,并研究其对脑神经化学的影响。

 

文献ID

题目:Fecal microbiota transplantation from chronic unpredictable mild stress mice donors affects anxiety-like and depression-like behavior in recipient mice via the gut microbiota-inflammation-brain axis

译名:来自慢性不可预测的轻度应激小鼠供体的粪便微生物群移植通过肠道微生物群-炎症-脑轴影响受体小鼠中的焦虑样和抑郁样行为

期刊:Stress       IF:3.047

发表时间:2019年5月24日

第一作者:李楠楠

通讯作者:李晓白

通讯单位:中国医科大学附属第一医院

 

材料与方法

实验设计

实验设计阶段1:32只小鼠,随机分为4组(每组8只),即经受4周慢性不可预测的轻度压力模式(见图1B)的抑郁模型组(CUMS)和抑郁模型供体组(CUMS-D)、无任何行为压力的对照组(CON)和对照供体组(CON-D);CUMS-D和CON-D组经过4周处理后,次日安乐死处理,收集其盲肠内容物并处理,作为阶段2粪菌移植的供体用;CUMS和CON组经过4天的行为测试后,安乐死处理,取其海马体和盲肠内容物,其中盲肠内容物采用16S rRNA基因测序(见图1A)。

 

实验设计阶段2:16只小鼠,随机分为2组(每组8只),先进行抗生素处理2周,3天后分别进行粪菌移植2周,经过2周的休养期后,进行4天的行为测试后,安乐死处理,取其海马体和盲肠内容物,其中盲肠内容物采用16S rRNA基因测序(见图1C)。

 

图1 实验方案设计  CUMS:慢性不可预测的轻度压力模式;SPT:糖水偏好试验;OFT:旷场试验;EPM:高架十字迷宫;FST:强迫游泳测试。

 

测序策略

16S rRNA基因V3-V4区测序

 

研究成果

1、CUMS增加小鼠焦虑和抑郁样行为(第1阶段)

2周、3周和4周时,CUMS组小鼠的体重显著低于CON组(图2A)。糖水偏好试验中,两组小鼠摄入的总液体量没有统计学差异,然而CUMS组总的糖水摄入量和糖水偏好性却显著低于CON组,这意味着CUMS组小鼠的快感缺乏行为(图2B-D)。旷场试验中10min的测试中,两组的总行进距离没有差异,但在中心区CUMS组小鼠花费的时间更少,意味着CUMS使小鼠的探索行为减少(图2E-F)。相对于CON组小鼠,CUMS组小鼠在高架十字迷宫的开房臂中花费较少的时间(图2G),且在强迫游泳测试中,CUMS小鼠不动的时间更长(图2H)。

 

图2 CUMS对小鼠体重和行为的影响

 

2、移植CUMS小鼠的微生物群在受体小鼠中引起焦虑样和抑郁样行为(第2阶段)

FMT后2周后,CUMS-受体小鼠的体重显著低于CON-受体的体重(图3A);与CON-受体小鼠相比,CUMS-受体小鼠在OFT、EPM和FST中均表现出增加焦虑和抑郁样行为;CUMS-受体小鼠在旷场试验中心区域和高架十字迷宫的开房臂中花费的时间更少,且在强迫游泳测试中不动的时间更长,而糖水偏好试验在统计学上没有显著差异(图3B-H)。

 

图3 粪菌移植后小鼠的体重和行为变化

 

3、肠道微生物组成分析和多样性分析

采用16S rRNA基因测序分析研究CUMS对肠道微生物的影响。Beta多样性中,未加权的UniFrac PCoA图显示CUMS组和CUMS-受体组与其他组微生物组成存在显著差异,而CON组和CON-受体组微生物组成比较相似(图4B)。α多样性Chao 1和Simpson指数反映了物种组成的丰富度和均匀度,CUMS组样品中有较高的物种多样性和均匀度(图4C和4D),其中Chao1指数显示CUMS-受体组和CON-受体组中物种多样性没有显著差异,而CUMS-受体组的Simpson指数却显著高于CON-受体组(图4E和4F)。

 

图4 肠道微生物的变化

 

CUMS组和CON组的肠道微生物组成存在显著差异,相对于CON组,CUMS组中疣微菌门、变形细菌门、变形菌纲、疣微菌纲、蛭弧菌目、伯克氏菌目、弯曲杆菌目、脱硫弧菌目、蛭弧菌科、脱硫弧菌科、丹毒丝菌科、优杆菌科、螺杆菌科、理研菌科、Ruminococcaceae、Sutterellaceae、疣微菌科、螺杆菌属、TuricibacterParasutterellaAlistipesOdoribacterAkkermansia的相对丰度显著增加,而杆菌纲、乳酸杆菌目、双歧杆菌目、双歧杆菌科和乳酸杆菌科、Barnesiella和乳酸菌属、乳杆菌属、Olsenella的相对丰度显著降低。而相对于CON-受体组,CUMS-受体组小鼠的肠道微生物中疣微菌门、变形菌纲、疣微菌纲、优杆菌科、Ruminococcaceae、疣微菌科和Akkermansia有着较高的相对丰度,而杆菌纲、乳酸杆菌目、乳酸杆菌科、乳杆菌属的相对丰度显著降低(图5A和5B)。

 

图5 利用热图展示属水平微生物的组成

 

4、受体小鼠海马体的细胞因子表达谱(第2阶段)

CUMS-受体小鼠海马体中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)浓度显著高于CON-受体小鼠,而IL-6和IL-10的表达水平,两组较相似(图6A-D)。CUMS-供体/受体小鼠中乳杆菌的相对丰度降低,而Akkermansia的相对丰度增加,且观察到海马体中IFN-c的浓度与乳杆菌的相对丰度呈显著负相关,与Akkermansia的相对丰度呈显著正相关,而海马中TNF-α的表达与乳杆菌或Akkermansia的相对丰度无关。与CON-受体小鼠相比,CUMS-受体小鼠海马体中吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的表达显著增加(图6E)。

 

图6 受体小鼠海马体中细胞因子和IDO1蛋白表达的水平

 

研究结论

1. 慢性不可预测的轻度压力增加了小鼠的焦虑和抑郁样行为,且用来自应激小鼠的肠道微生物群移植至无菌小鼠中,无菌小鼠也表现出相似的焦虑和抑郁样行为。

2. FMT影响了行为和神经炎症,CUMS-受体小鼠海马体中干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)显着升高,伴随着上调的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)。

3. 肠道菌群通过功能失调微生物群-肠-脑轴调节海马体中的促炎细胞因子,加剧焦虑和抑郁样表型。

 

亮点

1. 此研究表明抑郁与肠道微生物间存在明显的双向关系;肠道菌群失调,尤其是乳酸杆菌消耗和Akkermansia富集,与神经炎症活动有关,并在抑郁症的病理生理学中起关键作用。

2. 本研究探讨了粪菌移植对肠道菌群、行为和脑功能的影响,为FMT治疗抑郁证提供了科学依据。

3. 针对肠道菌群-炎症-脑轴的治疗可能对于与压力相关的疾病具有治疗益处。

 

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