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2019-06-26浏览量:1812

『锐帮读』肠道菌群和代谢变化与冠状动脉疾病严重程度的关系

导读

冠状动脉疾病(CAD)与不同人群肠道菌群的变化有关,肠道微生物的代谢产物被认为是损害心脏的主要标志物。CAD可分为稳定型冠状动脉疾病(SCAD)、不稳定型心绞痛(UA)和心肌梗死(MI),其中UA和MI合称为急性冠脉综合征(ACS)。肠道菌群与不同阶段CAD间的关系有待系统研究。

 

本研究通过对161例CAD患者和40例健康对照者进行多组学分析,发现肠道菌群和代谢产物的组成均随CAD严重程度而显著变化。该研究鉴定了与CAD表型相关的29个代谢模块,细菌共丰度群(CAG)在CAD的不同阶段具有特征性变化,以RoseburiaKlebsiellaClostridium IVRuminococcaceae为代表,表明某些细菌通过调节宿主的代谢途径,可能影响动脉粥样硬化(AS)。此外,构建了基于微生物和代谢产物差异水平的疾病分类器,以区分疾病组与健康组以及SCAD与ACS。总之,本研究确定了肠道菌群特征与循环代谢物之间的关系,为进一步研究动脉粥样硬化发病机制中宿主-肠道菌群的相互作用提供了新的方向。

 

文中名称缩写

冠状动脉疾病:CAD

稳定型冠状动脉疾病:SCAD

不稳定型心绞痛:UA

心肌梗死:MI

急性冠脉综合征:ACS

动脉粥样硬化:AS

细菌共丰度群:CAG

 

文献ID

题目:Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity

译名:肠道菌群和代谢变化与冠状动脉疾病严重程度的关系

期刊:Microbiome    IF:10.465

发表时间:2019.4

通讯作者:张抒扬

通讯单位:北京协和医院与上海交通大学合作发表

 

材料与方法

实验设计

研究队列:

健康对照组:40名

CAD组:161名;分为三个亚组:SCAD组(n=44)、UA组(n=80)、MI组(n=37)

验证队列:

健康对照组:12名

CAD组:25名;分为三个亚组:SCAD组(n=11)、UA组(n=11)、MI组(n=3)

所有临床信息均按照标准程序收集,参与者入院后第二天早上抽取外周静脉血样本,采集粪便样本。立即将收集的粪便样本运送至实验室,在-80°C保存。

备注:所有参与者均需检查或确认无与冠心病相关的临床体征和症状。

 

测序区域及平台

16S rDNA V3-V4区,Illumina Miseq测序平台

 

研究成果

1、研究人群特征

研究人群特征如表1所示:与健康受试者相比,SCAD、UA和MI组的患者表现为葡萄糖和脂质代谢紊乱、炎症状态增加。除SCAD vs. MI、UA vs. MI的hs-CRP水平有显著差异外,CAD亚组所比较的风险因素无显著差异。用Gensini评分对动脉粥样硬化负荷进行量化,显示随着动脉粥样硬化的发展,Gensini评分水平显著增加,SCAD vs. MI和UA vs. MI之间存在显著差异。

 

表1 研究人群特征

 

2、CAD患者血清代谢组学特征的变化

为确定不同CAD患者血清代谢组学特征,采用LC-MS对空腹血清样本进行非靶向代谢谱分析。基于OPLS-DA模型,鉴定了包括极性离子模式下的334种代谢物和脂质模式下的494种代谢物,所有受试者的血清代谢物分成72个共丰度簇,其中29个与Gensini评分、狭窄血管数量和cTnI水平显著相关(图1a)。CAD组富集的代谢类型与CAD的主要风险因素呈正相关,与胆固醇呈负相关,而对照组富集的代谢类型则相反(图1b)。丰度比较发现在CAD阳性相关代谢类型中,对照 vs. SCAD脂肪酰和羧酸、苯及其取代衍生物、醇前脂质、酚苷和氨基酸的代谢发生了变化;SCAD vs. UA未发现许多具有显著差异的模块;UA vs. MI异族化合物、类固醇、酚苷、酪氨酸及衍生物以及氨基苯甲酸盐降解模块升高(图1c)。

 

综上所述,与健康对照组相比,CAD患者的代谢物分布明显不同,代谢物水平可能随着CAD严重程度的不同而进一步改变。

 

图1 与CAD发病和发展相关的主要血清代谢物模块的鉴定

 

3、CAD亚组间肠道菌群的变化

基于16S rDNA V3-V4区测序来研究CAD亚组中肠道菌群的变化。对照组和SCAD组肠道菌群的丰富度和多样性无显著差异,而UA组的OTU个数和chao1指数均高于对照组。基于非加权的PCoA分析显示随着冠状动脉病变的病理生理过程加重,菌群结构和组成有显著差异。Adonis分析显示18个参数与来自样本间非加权Unifrac距离的肠道微生物变化显著相关(图2a)。Bristol粪便类型、CAD表型指标、炎症因子、生活方式和药物使用是最强的解释因素,这与西方人群观察到的结果一致。

 

根据OTU在不同样本中丰度变化一致,基于SparCC相关系数将274个OTU(至少20%样本中存在)聚成了24个CAGs。在这些CAGs的OTU中,81.6%属于 Lachnospiraceae 和Ruminococcaceae(图2c)。不同亚组中具有显著丰度差异的CAGs如图2b所示。CAG17在病情较重的组中明显富集,该CAG包括多种Proteobacteria物种(图2c),如KlebsiellaStreptococcusHaemophilusGranulicatella,其中许多已被报道为病原菌或条件致病菌。

 

图2 CAD组中显著不同的重要共丰度组的鉴定

 

4、多基因网络分析揭示CAD中肠道菌群与血清代谢物的关系

随后该研究评估了肠道微生物和血清代谢物之间的相关性,以进一步探讨不同CAD严重程度患者的微生物特征。

 

Spearman相关系数显示9个肠道微生物群CAGs与14个代谢模块显著相关。这些代谢模块与Gensini评分、狭窄血管数量或cTnI水平进一步相关,可以表示CAD的严重程度(图3)。对照组富含的CAGs与“CAD阴性相关”的代谢型呈正相关,与“CAD阳性相关”的代谢型呈负相关。特别是CAG4,主要由FaecalibacteriumRoseburia组成,与10个血清代谢模块密切相关,意味着CAG4可能通过与不同的血清代谢物相互作用在维持正常冠状动脉生理状态中发挥重要作用。

 

在当前的研究中,不同CAD阶段患者与冠状动脉正常人之间的代谢表型显示出显著的模式差异,这表明CAD可能涉及普遍的代谢紊乱。本研究所观察到的代谢产物包括PE、PC、PS和鞘脂代谢产物与AS严重程度和心肌标志物呈负相关。

 

图3 肠道菌群组成、宿主代谢特征和主要CAD表型之间的相互关系

 

5、基于CAGs和CAD相关代谢类型的亚群识别与预测

为确定肠道细菌CAGs和代谢物模块是否可作为识别不同阶段CAD与正常冠状动脉、以及各阶段CAD之间的生物标志物,根据24个CAGs和72个血清元型构建了随机森林模型,并以ROC曲线测试分类,构建了五个模型,即对照vs. CAD、对照 vs. SCAD、SCAD vs. UA、SCAD vs. ACS、UA vs. MI,其中对照vs. CAD的AUC值0.955,可以准确区分CAD组和健康对照组(图4a)。在最强的鉴别特征中,苯及取代衍生物的影响最大(图4b)。

 

图4 通过ROC曲线显示CAD严重程度的诊断结果

 

研究结论

1、本研究通过对161名CAD患者和40名健康对照进行多组学分析,发现肠道菌群和血清代谢物随着CAD严重程度发生变化。

2、结合特定的细菌CAGs和代谢物模块构建的疾病分类器,对鉴别不同CAD亚型患者具有潜在的诊断价值。

3、为揭示动脉粥样硬化的新潜在病因、了解肠道菌群在CAD中的作用以及调节肠道菌群作为治疗靶点提供新的见解。

 

亮点

本研究通过多组学关联分析探讨了肠道菌群和代谢产物与CAD严重程度的关系,揭示了肠道菌群在心血管疾病中的作用,为其作为CAD诊断预防的新型靶标提供了依据。此外,结合特定的细菌CAGs和代谢物模块所构建的疾病分类器,对鉴别不同CAD亚型患者具有潜在的诊断价值。

 

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参考文献

Liu HH, Chen X, Hu XM, et al. Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity[J]. Microbiome, 2019, 7(68):1-14.

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