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2019-06-24浏览量:1115

『公海赌船网址新文』细菌性阴道病治疗是否成功阴道微生物组成有话语权

导读

细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)是一种主要由厌氧微生物大量替代阴道乳酸菌的疾病,是女性下生殖道的一种常见感染,容易引起多种并发症。在目前的医疗环境下BV难以诊断且难以治疗,目前的主要诊断手段为甲硝唑和克林霉素,但两者都有相当高的复发率。鉴于BV的顽固性和多重微生物感染特性,该研究认为识别复发相关的生物标志物或特征在临床极为重要,将有助于及时监测治疗进展,促进个性化治疗以提高治愈率。因此该研究综合考虑可能影响BV复发的临床因素及微生物因素,发现可能的特征。

 

文献ID

题目:Association Analysis on Recurrence of Bacterial Vaginosis Revealed Microbes and Clinical Variables Important for Treatment Outcome

译文:细菌性阴道病的关联分析揭示微生物与临床因子对治疗效果的重要性

期刊:Frontiers in Cellular and Infection Microbiology   IF:3.518

发表时间:2019.06

通讯作者:肖冰冰&许谦

文章作者:肖冰冰&吴春燕

通讯单位:北京大学第一医院妇产科&公海赌船555000科技有限公司

 

作者介绍

肖冰冰:博士,北京大学第一医院妇产科副主任医师,副教授。

吴春燕:公海赌船555000科技有限公司微生态生物信息部总监。

许谦:博士,公海赌船555000科技有限公司基因研究院院长。

 

材料与方法

实验设计

通过Nugent scores(7-10分)确定BV症状,患有BV的受试者接受为期5天的甲硝唑治疗(37.5 mg/天),治疗结束后(第7天)随访受试者,一个月后检查是否治愈,一个月后检查是否治愈,根据治愈还是复发,将受试者分为治愈组与复发组。

  

测序区域及平台

发现队列:16S rRNA genes V1-V3区域  454/RocheGSFLX平台

验证队列:16S rRNA genes V3-V4区域  Illumina MiSeq平台

 

研究成果

1、阴道微生物特征

D0时所有受试者的阴道微生物(如LactobacillusAerococcusAtopobiumMegasphaeraPrevotella)组成均表现出明显的异常(图1B)。治疗后(D7),阴道微生物群组成及多样性发生了明显的变化(图1A、1B、1C),表明药物对阴道微生物的组成有很大的影响。

 

无论治疗前后,Firmicutes、Actinobacteria、Bacteroidetes、Fusobacteria、Proteobacteria均为主要门水平微生物,但相对丰度随时间变化而明显变化。Firmicutes为含量最高的微生物类群,治疗7天后复发组与治愈组相对丰度均明显增加,但治疗30d后,复发组其比例降低到与D0相似的水平,而在治愈组其比例仍然很高;Actinobacteri与Bacteroidetes则表现出与Firmicutes相反的趋势;不论复发组与治愈组,Fusobacteria在D0时都占有相当大的比例,复发组D7和D30上基本稳定,而治愈组则几乎检测不到;相对于治疗组,Proteobacteria在复发组D0时含量相对较高,D7与D30时复发组相对丰度降低,治愈组相对丰度增加(图1A)。

 

属水平上,Firmicutes 中的LactobacillusEnterococcus,Actinobacteria 中的Atopobium、Bacteroides中的Prevotella,Fusobacteria中的Sneathia为最主要的属水平微生物,其变化情况与对应的门水平一致(图1B)。

 

阴道微生物组成表明药物引起的微生物群变化在D7时基本维持,D30时治愈组继续维持,而复发组消失。微生物多样性(图1C)及PCoA分析表明了同样的趋势。

 

图1 治愈组与复发组不同时间点阴道菌群比较

 

2、与BV复发的相关的临床因素

League table chi-square test、rank sum test以及Fisher exact用来评估影响治疗效果的临床因素,子宫内避孕器、BV过往史、D7 Nugent评分等与治疗后复发相关(表1)。

 

表1 与BV复发的相关的临床

 

3、与BV复发相关的微生物因素

为鉴定微生物与BV复发的相关性,基于随机森林确定了与BV复发相关的微生物的重要性排序(图2A);基于重要的微生物利用D7的微生物的数据绘制ROC曲线,其AUC面积达0.706(图2B)。表明复发与治愈组微生物存在明显差异,基于XGboost的分类器结果类似。

 

多种对于分类有重要贡献的类群如LactobacillusEnterococcusAerococcusPrevotellaEscherichia_ShigellaStaphylococcusSneathia在复发组与治愈组存在明显差异(包括D7以及D30),而其他同样对于分类有重要作用的微生物如ActinomycesUreaplasmaCorynebacterium在不同分组间却没有表现出明显差异(图2B)。

 

图2 基于属水平微生物丰度利用随机森林建立的预测模型

 

4、相关性网络揭示微生物间的相互关系

网络相关性分析显示绝大多数细菌之间呈现正相关,表明各种阴道细菌之间的协同作用,这种积极的相关性可能有助于它们在敌对环境中持久生存。LactobacillusEnterococcus两种产乳酸微生物与其他微生物之间更多的是负相关,抑制其他微生物的生长。相比于复发组,治愈组间存在更多的负相关关系,提示良好的预后可能与细菌间抑制增加有关,尤其是LactobacillusEnterococcus(图3A、3B)。

 

图3 共现网络显示复发组(图3A)与治愈组(图3B)不同时间点阴道菌群之间的相关性

 

5、复发组与治愈组乳酸杆菌(Lactobacillus)种类变化

考虑到乳酸杆菌在维持阴道健康方面的关键作用以及不同种之间可能存在较大差异,该研究进一步讨论了Lactobacillus species与BV复发之间的关系,结果表明L. iners(惰性乳杆菌)为最主要的Lactobacillus species,且在治愈组与复发组间存在明显差异;L. crispatus(卷曲乳杆菌)、L.gasseri(加氏乳杆菌)、L. jensenii(詹氏乳杆菌)在治疗过程中也表现出不同的动态变化。

 

L. crispatusL. gasseriL.jensenii与上文中基于随机森林和XGboost鉴定到的top5重要微生物再次进行重要性排序,结果如图4B所示。

 

基于EnterococcusL. crispatusUreaplasmaAerococcusL. jensenii五种微生物绘制的ROC曲线如图4C、4D所示。

 

图4 不同时间点阴道乳酸杆菌组成及5种重要菌类对复发组与治愈组的预测情况

 

研究结论

1、BV的复发既包括既往BV病史、阴道内装置的使用、D7 Nugent评分等临床因素,也受多种阴道微生物如LactobacillusEnterococcusUreaplasmaAerococcus的影响。

2、绝大多数微生物之间的相互关系表现为正相关,但也存在负相关关系,且这些负相关主要与LactobacillusEnterococcusUreaplasma有关,提示细菌间拮抗对治疗结果的重要性。

3、复发患者与治愈患者表现出不同的乳酸杆菌种类组成。

4、EnterococcusL. crispatusUreaplasmaAerococcusL. jensenii5种微生物的共同作用对于预测BV的治疗效果有重要意义。

 

亮点

该研究明确了与BV复发相关的关键微生物及临床指标,并提示它们可以用于监测治疗结果。

 

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