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2019-06-10浏览量:965

『锐帮读』含铁微营养素粉剂可改变口服抗生素对婴儿肠道微生物群的影响,并增加抗生素后腹泻的风险

导读

对于生活在低资源环境中的2岁以下儿童,平均每人每年需使用4.9个抗生素疗程。在坦桑尼亚农村,超过50%的婴儿在6个月前使用抗生素,6个月至12个月期间抗生素使用达到高峰。在抗生素使用高峰时,许多非洲婴儿也在接受铁强化剂或补充剂,以治疗或预防缺铁性贫血。然而,对于大多数肠道细菌来说,铁是必需的微量营养素,对于许多潜在的肠道致病菌(如致病性大肠杆菌),铁对毒性和定植是必不可少的。在低资源环境下给婴儿服用含铁的MNP可能增加腹泻的风险。

 

因此,本研究的目的是确定抗生素在给予含MNP的铁或不含铁的情况下对肯尼亚婴儿肠道微生物的影响,结果显示,在非洲的婴儿中,强化铁可能会降低他们对抗生素的疗效。

 

文献ID

题目:Iron-containing micronutrient powders modify the effect of oral antibiotics on the infant gut microbiome and increase post-antibiotic diarrhoea risk: a controlled study in Kenya

译名:一项在肯尼亚进行的对照研究:含铁微营养素粉剂可改变口服抗生素对婴儿肠道微生物群的影响,并增加抗生素后腹泻的风险

发表年限:2018  IF:17.016

通讯作者:Michael B Zimmermann

通讯单位:瑞士苏黎世联邦理工学院

 

材料与方法

实验设计

本项试验共纳入了28名年龄在8-10个月的婴儿,并接受四种随机治疗方案:(A)抗生素治疗5天,铁-MNPs治疗40天(Fe+Ab+);(B)抗生素和非铁-MNPs(Fe-Ab+);(C)无抗生素和铁-MNPs(Fe+Ab-);或(D)无抗生素和无铁-MNPs(Fe-Ab-)。研究人员在第一次使用抗生素(D0)之前和第5,10,20和40天(D5-D40)收集婴儿的粪便样品,通过16S测序分析检测肠道微生物组成,定量PCR检测肠道病原体,并检测粪便钙卫蛋白和pH水平。

 

图1 实验设计

 

测序区域及平台

16S rDNA V3-V4区,Miseq PE300测序

 

研究成果

1、参与者和治疗

对参与诊断的婴儿给出的年龄、性别和抗生素如下表所示。

 

表1 MNP制剂的组成

 

表2 各组的基线特征和诊断/抗生素治疗

 

2、肠道微生物群16S rDNA序列分析

在D0,微生物群包括放线菌门(主要以双歧杆菌科(57.05%)为代表)、厚壁菌门、拟杆菌和变形杆菌等。RDA分析中,0D,Fe+Ab+和Fe-Ab+组无显著差异,D5时,组间有显著性差异(p=0.038,图2A),在D10、D20和D40时,没有表现出显著的群体效应。在D0-D5的RDA比率为4.9%(p=0.066),而D0-D10的RDA比率为9.7%(p=0.004,图2B)。

 

图2 冗余分析(RDA) (A)D5横截面的RDA (B) D0-D10的RDA比值

 

在D0,D10,D20和D40的系统发育多样性的组间差异之间没有显著差异。在D5,各组之间的系统发育多样性不同(p=0.021)。通过计算每个个体从D0到D5,从D0到D10,从D0到D20以及从D0到D40的系统发育距离(加权UniFrac)来研究微生物组群落随时间的稳定性。双歧杆菌相对丰度从D0到D5和从D0到D40随时间的变化是不同的(p=0.092和p=0.024),Fe+Ab+和Fe-Ab+之间存在差异,Fe+Ab+中双歧杆菌从D0到D5(p=0.047)和D0到D40(p=0.016)的相对丰度降低 ,相反,Fe-Ab+没有显著增加,两个Ab-组也没有变化(图3A)。此外,双歧杆菌操作分类单位(OTU)的RDAs比率和多样性分析显示组间双歧杆菌组成存在显著差异。

 

 从D0到D5和从D0到D10,Fe+Ab+中的肠杆菌科细菌没有显著增加,相反,Fe-Ab+中肠杆菌科细菌减少,两个Ab-组没有明显变化(图3B)。在D10,肠杆菌科/双歧杆菌科的相对丰度在各组之间是不同的(p=0.041)。与Fe-Ab+,Fe+Ab-和Fe-Ab-相比,Fe+Ab+更高。梭菌,拟杆菌和乳杆菌随时间变化,组间无显著差异。

 

图3 各组双歧杆菌、肠杆菌科、致病性大肠杆菌和艰难梭菌的毒力和毒素基因(vtgs)丰度

(A) 双歧杆菌丰度D0-D5、D0-D10和D0-D40的对数比

(B) 肠杆菌科丰度D0-D5、D0-D10和D0-D40的对数比

(C) D0-D5、D0-D10和D0-D40的粪便基因拷贝与致病性大肠杆菌VTG的对数比

(D) 艰难梭菌D0和D5的粪便基因拷贝对数比

 

3、通过qPCR检测肠道病原菌的发生与丰度

在所有分析的粪便样本中(n=123),检测到产气荚膜杆菌67.5%,EPEC 56.9%,空肠杆菌55.7%,艰难梭菌42.3%,ETEC LT 22.0%,ETEC ST 17.1%,EHEC STX2 13.0%,EHEC STX1 2.4%,肠杆菌2.4%,蜡样芽孢杆菌0.8%,金黄色葡萄球菌0.8%。

 

从D0到D5,Fe-Ab+和Fe-Ab-的致病性大肠杆菌VTG的基因拷贝数两组间有显著性差异,并且在Fe-Ab+是降低的(图3C)。在D0,致病性大肠杆菌VTG和所有病原体的总和之间没有显著性差异(表3)。所有婴儿致病性大肠杆菌VTGs均显著降低,所有病原体总数均显著减少(p=0.039)。在致病性大肠杆菌的VTG中的任何时间点都没有显著变化,并且Fe+Ab+和两个Ab-组中的所有病原体的总和也没有显著变化(表3,图3C)。

 

表3 各组致病性大肠杆菌的毒力和毒素基因(VTGs),所有病原体的总和,粪便钙卫蛋白和pH值

 

4、粪便钙卫蛋白和pH值

在D0时,各组间粪便钙卫蛋白和pH值差异无显著性(P>0.05)。在Fe-Ab+中,从D0到D5,粪便钙卫蛋白(p=0.094)和pH(p= 0.011)降低,在Fe+Ab+和两个Ab-组,D0至D5无显著变化。D0-D10,D0-D20,D0-D40,粪便pH或粪便钙卫蛋白没有显著变化。粪便钙卫蛋白与致病性大肠杆菌的VTGs(p=0.016)、所有病原体的总和(p=0.007)和PH(p<0.01)之间存在显著相关性。

 

5、婴儿发病率

与其他组相比,Fe+Ab+(19.6%)的腹泻发病率最高,两个Ab-组间没有差异。与Fe-Ab+相比,Fe+Ab+的发病率更高,在Fe-Ab+和Fe-Ab-之间以及Fe+Ab-和Fe-Ab-之间没有差异。

 

研究结论

1、Fe+Ab+组婴儿的双歧杆菌相对丰度下降,艰难梭菌相对丰度上升,而Fe-Ab+组无显著变化;

2、Fe-Ab+组婴儿的致病性大肠杆菌相对丰度和肠道PH下降,但Fe+Ab+组中这2个指标未发生显著性变化;

3、与其他组相比,Fe+Ab+(19.6%)的腹泻发病率最高;

4、在非洲婴儿中,铁元素的补充会改变人对广谱抗生素的反应,且可能降低其对潜在肠道病原体,特别是致病性大肠杆菌的疗效,并可能增加腹泻的风险。

 

亮点

铁补充剂以及抗生素治疗在生活中随处可见,本研究将二者联系起来,验证二者同时使用可能会降低对病原体的疗效,给临床用药上提供了一定的依据。

 

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