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2019-06-05浏览量:1554

别让牙周炎细菌流浪到你的大脑,小心老年痴呆!

很多老年痴呆患者、阿尔茨海默症患者一旦外出,就难以找到回家的归途。阿尔茨海默症(AD)是痴呆症最常见的病例,约占所有病例的60%-80%,是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失认、执行功能障碍等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。

 

2013年,我国老年人口数量已达到2亿多,阿尔茨海默患者基数庞大。根据最新的报告显示,中国60岁以上的阿尔茨海默症患者约有860万,到2020年将超过1000万。

 

 

大量研究表明阿尔茨海默症导致的记忆力下降是由于tau蛋白和β-淀粉样蛋白在大脑中沉积造成的。那么是否能够通过清除掉这些蛋白缓解相关症状呢?为了解决这个问题,制药巨头强生、辉瑞、罗氏等公司都斥巨资研发治疗阿尔茨海默药物,但是却没有获得理想的结果。到目前为止,还没有找到治愈这种疾病的方法

 

令人惊喜的是近几年的一些研究提示:阿尔茨海默病可能是感染导致的,这给一度碰壁的药物研发人员带来了新希望。由于除了tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积这些典型的特征外,AD病人还会表现出神经炎症,与病原体感染的症状很像。 因此,科学家们从这个角度入手,有了惊人的发现。

 

 

最新发现

最近加州大学旧金山分校的Stephen Dominy博士领导的团队又发现,引起牙周炎的细菌——牙龈卟啉菌,同样会导致AD。在AD患者的大脑中检测到了牙龈卟啉菌的存在,这些菌进入大脑后释放一种分泌蛋白导致AD,而抑制该蛋白能够起到治疗AD的作用。

Stephen Dominy博士
口腔菌群知识科普

 

 

随着微生物学的发展,研究发现人体口腔内存在着大量的共生菌,这些共生菌与我们的身体健康息息相关。这些共生菌在健康状态时保持着一种动态平衡,而一旦这个平衡被打破,就会造成致病菌的滋生,引起口腔内相关疾病甚至是全身性的疾病(如阿尔茨海默症等神经系统疾病)。

 

接下来,小编就给大家介绍一下口腔内的这些“居民”,让大家先熟悉一下本文的主人翁。口腔不同部位的菌群各有特征,大多数部位的优势菌以链球菌为主,但个别位点仍有不同,如颊黏膜的为嗜血杆菌,龈上菌斑的为放线菌和龈下菌斑(与龈上菌斑紧邻但含氧量低)的为普雷沃菌


< 口腔菌群数据 >


为了研究口腔菌群在口腔及系统性疾病中的作用,美国建立了人体口腔菌群数据(HOMD),在HOMD中大约有700个物种,其中51%是正式命名的,13%没有命名但为已培养菌种,28%为未培养菌种。在HOMD数据库中,大约有150个属,700个种。目前在HOMD上有400个口腔分类单元和1300多个微生物菌株的基因组

 

由于HOMD中口腔菌群大多来自于美国人群,无法反映中国人的口腔菌群状态。因此,华西口腔医院廖玍等建立中国口腔菌群银行(OMBC),现已从中国人群中获取720份临床样本及289个口腔细菌菌株,并同时记录了每份样本的实验室与临床信息。这些菌株属于3个细菌门(厚壁菌门、变形菌门、放线菌门)中的10个科,全部菌株均已被成功培养并鉴定了各类表型。这些数据将为我们的研究打下坚实的基础。

 

口腔菌群失衡会导致口腔疾病

 

 

前面已经提到失衡的口腔菌群与口腔疾病相关,如龋齿、牙周炎、种植体周围炎、粘膜疾病、口腔癌症;关于口腔菌群与龋齿的研究非常多,接下来进行重点介绍。

 

2015年Chen等人比较了低龄重度龋齿儿童(SECC)和无龋齿儿童的唾液和龈上菌斑样品中的细菌谱,共检测到379种细菌。其中发现链球菌、卟啉单胞菌和放线菌在内的几个属与SECC密切相关,提示这些细菌可能是乳牙类龋齿的潜在生物标志物。Wang等对20例龋病患儿和21名无龋儿童的唾液样品进行分析比较,对其中的口腔微生物进行了特征分析,发现普雷沃菌属、乳杆菌属、戴阿利斯特杆菌属和产线菌属可能与龋齿的发病机制和进展有关

 

此外,Agnello等分析了来自加拿大第一民族和梅蒂斯族的龋病或无龋儿童样品中的菌斑微生物群,发现两组之间在28个物种水平的OTU中有着显著差异。在SECC组中,韦永氏球菌属 HOT 780和卟啉单胞菌属 HOT 284分别高出4.6倍和9倍;在无龋组中,戈登链球菌和血链球菌分别高出5倍和2倍。在SECC组中检测到极高水平的变异链球菌。


口腔菌群还与全身系统性疾病相关

 

 

除了口腔疾病,口腔菌群失调还与全身系统性疾病相关,如炎症性肠病、胃肠癌症、肝硬化、胰腺癌、糖尿病、不良妊娠结局、肥胖、多囊卵巢综合征,还与某些神经、免疫、心血管系统疾病相关。接下来详细介绍一下神经系统疾病与口腔菌群之间的联系,从一个全新的角度认识神经系统疾病的发生发展。

 

肯塔基州大学的神经学研究项目纳入了158名认知正常的成年人,跟踪其认知能力与口腔菌群的关系。结果发现受试者10年后的认知缺陷与口腔厌氧杆菌(具核梭杆菌和中间普雷沃菌)高抗体水平有关。除了该研究证实了认知能力与口腔菌群相关,一项前瞻性观察研究也显示,相比对照组,有慢性牙周炎的患者在6个月内认知能力有明显下降

 

1993年,Miklossy等人就重点强调了包括口腔和肠道在内的几种类型的螺旋体(口腔厌氧菌)与阿尔茨海默病有关。2002年Riviere等人在脑部样本中发现了口腔厌氧菌(密螺旋体),在16例AD患者的大脑中,有15例用抗体检测到了密螺旋体,而18例对照中只有6例检测到,这些数据表明AD的发生可能与口腔厌氧菌(密螺旋体)相关联。2009年Kamer等人研究发现,与对照组相比,AD患者中TNF-α和伴放线杆菌、福赛斯坦纳菌和牙龈卟啉单胞菌的血清抗体比值更高。以上研究表明口腔菌群与AD具有紧密联系。

 

牙周炎致病菌与AD紧密关联

 


早在2013年,研究者就已经在AD患者大脑中发现了牙周炎致病菌牙龈卟啉单胞菌产生的脂多糖(对照组未发现)。而开篇提到的研究更是证实了牙龈卟啉单胞菌和阿尔茨海默症的发病机制有关,该成果于2019年1月23日发表在Science Advances杂志上。

 

这项研究是由美国制药公司Cortexyme所赞助,研究作者Stephen Dominy是该公司的联合创始人。Cortexyme公司联合欧洲、美国、新西兰和澳大利亚的实验室分析了50多名阿尔茨海默氏症死者的大脑样本发现所有的样本中都有牙龈卟啉菌。此外,在轻中度认知障碍的疑似AD患者的脑脊液中,也发现大部分样本中都存在牙龈卟啉菌。这说明牙龈卟啉菌确实能进入大脑,并在大脑中定植

 

 

牙龈蛋白酶是致病关键因子

 

而早期研究已发现该菌可在人体多个部位定植,因为其能分泌一种牙龈蛋白酶,抑制免疫、帮助定植并对很多细胞具有毒性。因此,研究者们推测在大脑中定植的牙龈卟啉菌,同样会分泌牙龈蛋白酶,可能会造成神经损伤导致AD。为了证实这一猜想,研究者们对样本进行检测,结果发现90%以上样本中都存在牙龈蛋白酶。更重要的是,牙龈蛋白酶与tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积的位置重叠,并且与阿尔茨海默症相关蛋白tau和β-淀粉样蛋白的水平成正相关。随后,研究者在体外证明牙龈蛋白酶具有将tau蛋白切成碎片的功能。这说明,AD患者大脑中出现的tau蛋白缠结很可能就是牙龈蛋白酶引起的


动物实验证实牙龈卟啉菌会引起AD症状

 

 

那牙龈卟啉菌到底会不会引起AD呢?

为了进一步探究牙龈卟啉菌是否会引起阿尔茨海默症,研究人员通过动物实验进行了验证。他们先将小鼠口腔感染牙龈卟啉菌,6周后发现所有小鼠的大脑中都感染了牙龈卟啉菌在该菌定植的部位发现了变性的神经元和β-淀粉样蛋白。这意味着,受感染的小鼠已经表现出阿尔茨海默病的症状。更重要的是,他们发现这些β-淀粉样蛋白具有抑制牙龈卟啉菌的作用,印证了之前β-淀粉样蛋白是抗菌斗士的研究。

 

为了进一步验证这种想象是由牙龈卟啉菌分泌的牙龈蛋白酶造成的,研究人员将牙龈卟啉菌的牙龈蛋白酶编码基因敲除,然后用突变菌感染小鼠口腔,发现小鼠大脑内的病原菌明显降低,而β-淀粉样蛋白沉积也大幅减少。同时,研究小组还设计了一种针对牙龈蛋白酶的小分子抑制剂COR388,将这个抑制剂给被感染的小鼠口服后,同样抑制了小鼠大脑细菌负荷,减少了β-淀粉样蛋白的沉积和神经变性。以上说明牙龈蛋白酶对于牙龈卟啉菌引起AD是至关重要的,这也意味着我们找到了治疗AD的新方向。

 


牙龈蛋白酶抑制剂已完成临床I期试验

据了解,目前COR388已经完成了临床I期试验,结果显示接受COR388治疗的9名阿尔茨海默症患者的认知水平均高于未治疗组。Cortexyme公司表示,计划在2019年将继续招募500多名轻度至中度阿尔茨海默氏症患者进行临床II/III期试验。上述研究结果对于AD的治疗具有重要意义,也给万千AD患者家庭带来了福音。

 

微生物虽然微小但却是不可忽视的,尤其是存在于人体各部位的共生菌,与人体健康息息相关。随着科学家们的不懈努力,逐渐建立了AD病原体致病理论,为AD的治愈带来了曙光。相信在不远的将来,更多微生物与疾病相关的机制会被揭示,许多困扰我们多年的问题也会有一个答案。

 

通过今天的学习,小编越发意识到注意口腔卫生的重要性。我们要关注口腔菌群的稳态,不光是病从口入,也会病从口出啊。管好你的口腔“居民”,别让他们流浪~


参考资料:

1. Dominy, Stephen S., et al. "Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors." Science Advances 5.1 (2019): eaau3333.

2. Gao, Lu, et al. "Oral microbiomes: more and more importance in oral cavity and whole body." Protein & cell (2018): 1-13.

3.Xian, Peng, et al. "The Oral Microbiome Bank of China."International journal of oral science 10.2 (2018): 16.

4. https://mp.weixin.qq.com/s/S7-RXp_zvT5nTHKyiKAp8w

5. https://mp.weixin.qq.com/s/H1JmS8AVs8flf_O_6l9new

6.https://www.newscientist.com/article/2191814-we-may-finally-know-what-causes-alzheimers-and-how-to-stop-it/

7. http://www.homd.org/index.php

 

 

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