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2019-04-16浏览量:873

『锐帮读』通过代谢物变化监测妊娠期抗癫痫药物治疗的风险

导读

患有癫痫病的怀孕女性(PWWE)需要接受持续的抗癫痫药物(AED)治疗以避免自身伤害及遗传给胎儿,但这直接导致抗癫痫药物长时间暴露于发育中的胚胎及胎儿中。本研究的目的在于确定代谢组学是否能将接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗下的癫痫病患者代谢物图谱与相关的药效学(PD)生物反应联系起来。文中采用高分辨质谱技术对82名癫痫病孕妇的血浆样本进行非靶向代谢组分析。

文献ID

题目:Metabolome-wide association study of anti-epileptic drug treatment during pregnancy

译名:孕妇怀孕期间抗癫痫药物治疗的代谢组学关联研究

杂志:Taxicology and Applied Pharmacology

发表时间:2019年  IF:3.616

通讯作者:Dean P. Jones

通讯单位:埃默里大学,医学院(美国)

材料与方法

实验设计

收集82名患有癫痫病的孕妇的血浆样本进行非靶向代谢组检测分析。

处理组72人,对照组10人。处理组又分为拉莫三嗪(LTG)治疗(n=39)和左乙拉西坦(LEV)处理(n=33)两种治疗方式。

PWWE的入选标准为年龄在14-45岁之间,有写日记能力,且能够接受产后6年随访。主要排除标准包括智商< 70、滥用药物、梅毒或HIV阳性、有其他专业医学疾病、非癫痫性精神疾病、暴露于其他已知致畸物、在入选前发现胎儿先天性畸形、在怀孕期间和入选前改变AEDs治疗的,以及该学科中已知的遗传性疾病人员。

检测平台

LC-HRMS

研究成果一

研究发现,对患有癫痫病孕妇进行LTG单药治疗后,共有297个差异质荷特性(图1A),与对照组相比,其中221个质荷特性降低。通过层序聚类分析(HCA),识别出9个样本簇和39个代谢物集群(图1B)。为检测日常LTG单药治疗剂量是否与质荷特性有关,文中计算了患者每日LTG剂量与HRM检测到的母体化合物、两种LTG代谢物以及其他与LTG相关的质荷特征之间的相关系数(图1C)。LTG和LTG代谢产物与剂量相关,包括LTG,LTG-N2-氧化物,LTG-N2-葡糖苷酸。LTG也与LTG--N2-氧化物、LTG-N2-葡糖苷酸有关。LTG-N2-氧化物和LTG-N2-葡糖苷酸之间表现出最高的代谢物相关程度。

图1 拉莫三嗪治疗下癫痫孕妇的代谢组关联研究

研究成果二

297个差异表达质荷特征中的100个精确特征与89种独一无二的代谢物相匹配。看上去与LTG生物效应相关的代谢物在表1中进行了展示。与LTG相关的代谢物包括酪氨酸、5-甲基四氢叶酸、色氨酸、四氢叶酸、甲硫腺苷、孕酮、尿酸、凝血烷等。

表1 与AED单药治疗相关的代谢物

研究成果三

通过代谢通路富集分析识别出9种与LTG治疗相关的代谢通路(表2),包括核苷酸代谢(嘧啶和嘌呤),辅酶(生物喋呤、叶酸)代谢,硫醇氧化(蛋氨酸、半胱氨酸、含硒蛋氨酸)代谢,脂(甘油磷脂、鞘糖脂)代谢,复合碳水化合物(唾液酸)代谢。

表2 与拉莫三嗪或左乙拉西坦单药治疗相关的代谢通路

对于接受LEV单药治疗的癫痫病孕妇,研究发现了134种组间差异质荷特征(图2A)。与对照组相比,其中55种特征展示出显著降低的水平。通过层序聚类分析(HCA),识别出6个样本簇和14个代谢物集群(图2B)。注释出的LEV代谢物包括母体化合物、2-吡咯烷酮-N-丁酸、2/3-羧基-丙酰胺-丁酸以及2/3-羟基-2-羰基-1-丁酰胺异构体。图2C展示了患者每日LEV剂量与HRM检测到的代谢物以及129种质荷特征之间的相关系数。LEV和LEV代谢产物与剂量成正相关关系。与LEV治疗相关的质荷特征注释结果与37种代谢物相匹配。表1展示了其中16种相关代谢物,包括去甲肾上腺素、甲羟戊酸、二氢生物蝶呤、亮氨酸/异亮氨酸、犬尿素、色氨酸、γ-氨基丁酸等。此外,代谢通路富集分析识别出6种代谢通路,如嘌呤代谢、丁酸甲酯代谢、天冬氨酸和天冬酰胺代谢、甘油磷脂代谢等。

图2 怀孕过程中接受左乙拉西坦单药治疗的孕妇代谢物关联研究

研究成果四

为了评估两种不同药物治疗的代谢反应相似性,把LTG治疗下的297种质荷特征和LEV治疗下的134种质荷特征进行比较。发现25种质荷特征共存于LTG和LEV治疗过程中,包括二氢硫辛酸、色氨酸、组氨酰二酮哌嗪、1(5-phospho-D-ribosyl)-5-amino-4-imidazolecarboxylate等。

研究结论

研究证明AED治疗可在母体血浆中识别出与药物相关的代谢谱。每一种AED都与其他代谢特征和途径相关。两种药物都检测到了与母体健康和胎儿神经发育相关的重要代谢物和代谢途径的变化,包括单碳代谢、神经递质生物合成以及类固醇代谢的变化。此外,在服用拉莫三嗪的孕妇中检测到5-甲基四氢叶酸和四氢叶酸水平下降,表明使用AED药物的癫痫病患者患自闭症谱系障碍的风险增加。

亮点

上述研究结果是开发具有潜在检测妊娠期不良AED相关代谢变化能力的药物代谢组学框架的第一步,对临床治疗具有重要的指导和检测价值。

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