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2019-04-02浏览量:1249

『锐帮读』SYN-006,缓解家猪体内抗生素抗性基因传播的新制剂

导读

抗生素能够破坏肠道菌群,导致严重的偶发性感染以及耐抗生素病原体的出现。抗生素在胃肠道中的失活提出了一种保护结肠微生物完整性和减少抗生素抗性的策略。SYN-004(ribaxamase)是一种口服性β-内酰胺酶,可降解头孢曲松从而保护肠道菌群。Ribaxamase可降解青霉素和头孢菌素-内酰胺,但不能降解碳青霉烯。为了扩大预防范围,一种新的口服制剂SYN-006在猪模型中被评估抗生素介导的肠道紊乱。

文献ID

题目:Oral Metallo-Beta-Lactamase Protects the Gut Microbiome From Carbapenem-Mediated Damage and Reduces Propagation of Antibiotic Resistance in Pigs

译名:口服性金属-β-内酰胺酶保护肠道菌群免受碳青霉烯类药物介导的损伤,减少猪体内抗生素耐药性传播

杂志:frontiers in Microbiology

发表时间:2019年  IF:4.019

通讯作者:Sheila Connelly

通讯单位:美国罗克韦尔生物制剂合成公司

材料与方法

实验设计

挑选16头两个月大、健康的、体重在20kg左右的猪仔,分隔饲养23天,确保未接触任何抗生素。之后将小猪随机分成2组,每组8头。其中一组用厄他培南(ERT)(IV,30mg/kg,SID)连续处理4天,另外一组用ERT加SYN-006(PO,50mg,QID)处理,从服用抗生素的前一天开始。

抗生素处理的第三天,收集小猪们的血液样本。粪便样本收集2次,开始给药前收集1次,给药后收集1次。

测序区域及平台

血液样本检测方法:LC/MS

粪便样本检测方法:宏基因组测序(Illumina Hiseq,V3区)

研究成果

1、SYN-006不会影响ERT的水平

研究发现,在任何时间点,血清中ERT的水平在ERT组和ERT+SYN-006组均没有出现显著性变化(图1),表明SYN-006没有改变猪血清中的抗生素水平。

图1 血清中厄他培南浓度

2、SYN-006能够减轻ERT调控的肠道微生物损伤

在抗生素处理之前,两组小猪肠道微生物物种丰富度相似,ERT组平均拥有472±43个物种,ERT+SYN-006组平均拥有501±27个物种。然而在使用抗生素处理后,ERT组肠道菌群多样性降低程度大于70%,而ERT+SYN-006组肠道菌群降低幅度低于50%。α多样性分析表明,ERT组小猪肠道菌群多样性更低(图2)。PCA分析结果进一步验证了这一结果(图3)。

图2 猪肠道菌群的香农维纳指数变化

图3 粪便样本PCA分析结果

3、 SYN-006能够削弱ERT对肠道菌群扰乱的程度

图4A展示了两组样本在处理前后肠道微生物的主要组成。就ERT组而言,抗生素处理后小猪肠道菌群中普氏菌属、双歧杆菌属、乳酸菌属相对丰度明显上升,Sphaerochaeta属显著降低。具体表现在Bifidobacterium pseudolongum,Prevotella copri,Coprococcus catusFaecalibacterium prausnitzii丰度显著降低,Sphaerochaeta sp.Enterococcus faecium相对丰度显著提高(图4B),然而在ERT+SYN-006组中并未发现上述菌属的变化。上述结果表明ERT是导致肠道菌群组成变化的主要因素,而SYN-006能够削弱ERT的这种作用。

图4 粪便样本物种水平柱状图及热图

4、SYN-006减少抗生素耐药基因的传播

为了明确SYN-006是否能够影响抗生素抗性的传播,文中利用粪便宏基因组数据对抗性基因进行了分析。从PCA结果中可以看出,ERT处理前以及ERT+SYN-006处理前后三组检测出的抗生素抗性基因频率相似,聚集在一起;而ERT处理后抗生素抗性基因频率形成一个独立的集群,显著区别于另外三组(图5)。

图5 粪便中抗性基因的PCA分析(黑点:ERT处理前;红色:ERT处理后;蓝色:ERT+SYN-006处理前;绿色:ERT+SYN-006处理后)

5、抗生素抗性基因热图变化

图6展示了每头小猪粪便中抗生素抗性基因的热图变化。一些β-内酰胺酶基因(对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的基因)在研究对象被添加ERT后出现,包括编码D类OXA β-内酰胺酶的基因,其中大部分是碳青霉烯酶。ERT处理后被检测到的12种blaOXA基因中,只有blaOXA 32, blaOXA34blaOXA60三种基因在ERT+SYN-006处理后的抗生素基因中也被发现。CfxA6blaCl1两种基因在ERT处理后频率降低,但是并没被ERT+SYN-006处理所影响。另外,抗生素处理前存在与小猪粪便微生物中的blaROB1blaAmpC基因在ERT处理和ERT+SYN-006处理后均消失。

除了β-内酰胺酶基因,其他抗性基因频率在抗生素处理后也被改变(图6B)。相比ERT+SYN-006处理,ERT处理对抗性基因的影响范围更大。外排转运系统组分(mdfA,adeC,erm,mphD),氨基糖苷类(aadA,aac6’1i),大环内酯(msrC,erm,mphD),四环素(tetBP,tetM,tetS)抗性基因频率在ERT处理后增加,然而这种频率的增加度却在添加SYN-006后有所削弱。

图6 小猪粪便微生物中β-内酰胺酶基因频率的热图变化

研究结论

Syn006有望成为第一种用于保护肠道菌群免受各种类型的内酰胺类抗生素危害的治疗方法,减少碳青霉烯抗性病原体的出现。

亮点

实验设计简单,通过宏基因组技术,重点研究微生物种水平的变化以及抗生素抗性基因的变化,揭示科学问题。

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